Các công trình đã công bố trên thế giới về điều trị Phì đại lành tính tuyến tiền liệt

Rối loạn tiểu tiện do phì đại lành tính tuyến tiền liệt, là bệnh thường gặp nhất ở nam giới lớn tuổi. Mặc dù điều trị bệnh này có kết quả bằng phẫu thuật, nhưng do số lượng bệnh nhân quá đông, khả năng phẫu thuật không thể đáp ứng được. Hơn nữa, trên bệnh nhân lớn tuổi thường có nhiều bệnh phối hợp và có nhiều trường hợp có thể và nên điều trị nội khoa.

Ngày nay người ta đã thừa nhận rằng phì đại lành tính tuyến tiền liệt là một bệnh gây ra do phát triển quá mức DHT và do các yếu tố tăng trưởng, về mặt nội khoa, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh phì đại lành tính tuyến tiền liệt người ta đã tìm ra các loại thuốc thải bỏ laọi androgen và các yếu tố tăng trưởng này.

Các thử nghiệm điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt đã được tiến hành với các thuốc, có thể làm thay đổi trong máu, cũng như trong tổ chức tuyến tiền liệt và tham gia vào chuyển hoá của androgen hay ức chế các yếu tố tăng trưởng ở tế bào đích. Một số trong cách điều trị này bao gồm việc phối hợp kháng estrogen và dùng kháng androgen, dùng kháng androgen đơn thuần, dùng các chất ức chế yếu tố tăng trưởng.

Điều trị bằng thuốc tây y

Sử dụng finasterid: đây là thuốc ức chế enzyme 5α- reductase đầu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng niệu khoa để điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt, nền tảng được xuất phát từ một quan sát mới đây: phì đại lành tính tuyến tiền liệt không phát hiện được qua thăm khám trực tràng qua những bệnh nhân thiếu enzym 5α-reductase. Hai thử nghiệm quan trọng được thử nghiệm vào năm 1996 đã đưa ra kết luận: finasterid làm giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ bị bí tiểu cấp và giảm tỷ lệ cần phẫu thuật ở bệnh nhân phì đại lành tính tuyến tiền liệt. Mới đây nhóm nghiên cứu ở Bắc Mỹ đã báo cáo nhóm bệnh nhân điều trị finasterid này vẫn tiếp tục giảm thể tích khối phì đại lành tính tuyến tiền liệt, cải thiện triệu chứng cơ năng IPSS, tốc độ dòng tiểu cực đại sau hơn 5 năm điều trị. Nhóm nghiên cứu Prowss cũng cho thấy finasterid giúp làm cải thiện triệu chứng lâm sàng về lâu dài và kiểm chứng các kết quả đã báo cáo ở trên.

Tác dụng của các thuốc chẹn alpha adrenergic ở người bị phì đại lành tính tuyến tiền liệt: trong những năm trước, tỷ lệ kê toa thuốc chẹn α adrenergic tăng lên 1 cách nhanh chóng. Các thuốc này được sử dụng trong lâm sàng để điều trị hội chứng đường tiểu dưới do phì đại lành tính tuyến tiền liệt vào năm 1978. Sau đó những thử nghiệm đã chứng minh thụ thể giao cảm chiếm đa số ở cơ thắt trơn TTL của người. Khởi đầu là phenoxybenzamin, 1 chất có tác dụng ức chế kéo dài thụ thể α 1, α 2 giao cảm mà Ediorial và Gerstenberg đã sử dụng để thử nghiệm. Mặc dù nó tác dụng tốt cả về 2 phương diện: cung lượng niệu và tần số tiểu trên đa số bệnh nhân, nhưng tác dụng phụ xảy ra khoảng 30% các trường hợp và khả năng phải ngừng điều trị thuốc trong 1/3 trường hợp này. Hơn nữa phenoxybenzamin lại có tình chất gây ung thư trên chuột cũng như các hoạt động đột biến. Sau đó thụ thể α 1 giao cảm được phát hiện và chứng minh có tính chất chọn lọc, do vậy thuốc dung nạp tốt và dễ được chấp nhận, 1 số lượng lớn các thuốc α1 giao cảm được đưa vào ứng dụng: alfuzosin, doxazosin, indoramin, prazosine, terazosin. Tiếp sau đó 1 phân nhóm của thụ thể α1 giao cảm, type 1A được phát hiện, do vậy 1 thuốc mới ức chế chọn lọc thụ thể này được đưa vào sử dụng: tamsulsosin. Các công trình nghiên cứu của Hedllumd 1983, Kaczmarek 1992, Skirby sử dụng prazosin, 1 chất chẹn α1 giao cảm, để điều trị cho nhóm lớn bệnh nhân có kết quả tốt.

Tác dụng của thuốc kháng androgen ở người bị phì đại lành tính tuyến tiền liệt: Trần Đức Thọ đã dùng progesterone điều trị cho 16 bệnh nhân bí tiểu hoàn toàn do phì đại lành tính tuyến tiền liệt. Với liều 25 mg, 2 ống mỗi ngày, trong 28 ngày (10 bệnh nhân), liều 5 mg, 4 ống mỗi ngày, trong 50 ngày (6 bệnh nhân). Kết quả thấy trong 10 bệnh nhân dùng 25 mg, 2 ống mỗi ngày có 3 bệnh nhân tiểu rỉ từ ngày thứ 3, 3 bệnh nhân tiểu rỉ từ ngày thứ 5, 4 bệnh nhân tiểu rỉ ngày thứ 7. Các bệnh nhân tiểu trở lại bình thường sau 20 ngày và khối lượng TTL thu nhỏ lại sau thời gian điều trị 1 tháng.

Sau 1 tháng điều trị các triệu chứng tắc nghẽn do phì đại lành tính tuyến tiền liệt tiến bộ trung bình 4 điểm, triệu chứng kích thích do phì đại lành tính tuyến tiền liệt tiến bộ 1,7 điểm. Khối lượng TTL của tất cả các bệnh nhân được thu nhỏ sau 1 tháng điều trị.

Tác dụng phụ: 4 bệnh nhân có tức 2 bên vú, 1 bệnh nhân có vú to, 1 bệnh nhân giảm hoạt động sinh dục. Tác dụng phụ hết khi ngừng điều trị. Trên thực nghiệm, nghiên cứu tác dụng của progesterone thấy nó có tác dụng tiêu huỷ thụ thể ở tế bào đích ( tế bào TTL)

Các công trình nghiên cứu về thuốc thảo dược

Tác dụng của Tadenan: Tadenan là tên 1 loại thuốc có hoạt chất là chất chiết xuất từ vỏ cây Pygeum africamum (1 loại mận ở châu Phi), được phát hiện ra năm 1970 bởi nhà dược lý học người Pháp. Nó có tác dụng chống viêm, phù nề tại tuyến tiền liệt, tăng cường độ đàn hồi của bàng quang, ức chế sự phát triển nguyên bào sợi tổng hợp collagen, do đó ức chế sự phát triển phì đại lành tính tuyến tiền liệt.

Dufour.B đã dùng Tadenan điều trị cho 60 bệnh nhân bị u TTL ở Pháp với liều liều 25mg, 4 viên mỗi ngày, trong 6 tuần. Kết quả cho thấy giảm tần số tiểu ngày, tia nước tiểu mạnh lên, cảm giác tiểu không phải rặn trước khi đi tiểu giảm nhiều.

Ở Việt Nam có công trình nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyết, tiến hành trên 55 bệnh nhân phì đại lành tính tuyến tiền liệt, trong đó có 7 bệnh nhân bị bí tiểu. Các bệnh nhân này được cho dùng Tadenan 100mg/ngày, trong vòng 6 tuần, cho thấy cải thiện rõ về lâm sàng, điểm triệu chứng IPSS giảm từ 20 ± 4,15 xuống còn 12,02 ±1,97, thể tích tuyến tiền liệt cũng giảm đáng kể.

Trinh nữ hoàng cung và các nghiên cứu: cây Trinh Nữ Hoàng Cung là 1 loại cây thảo mộc thuộc loài náng trắng, cao 40-60 cm, có thân hình cầu như củ hành tây to, đường kính tới 10 cm hoặc hơn, lá mọc quanh gốc, hình dải dài 60-90 cm, rộng 5-11 cm, gân lá song song, mép lá hơi lợn sóng, bẹ lá rộng úp vào nhau thành 1 thân giả, mặt trên của gốc phiến lá có màu tía nhạt. Cụm hoa mọc trên một trục thành tán giả dài 30-60 cm, mang 6-10 hoa màu trắng hơi phớt hồng gần như không cuống, nụ hoa có hình thoi như hình hạt tram, khi hoa nở chỉ có phần trên của các lá đài và cánh hoa tách ra, uốn cong ra phía ngoài, còn phần dưới vẫn áp sát vào nhau trông như hình cái phễu, có 6 nhị và 1 nhụy đính ở họng của bao hoa.

Trinh Nữ Hoàng Cung có tên khoa học là Crinum Latifolium L. Thuộc họ thuỷ tiên, có đến khoảng 120 loại, phân bố ở vùng nhiệt đới. Chi Crinum L. ở châu Á có 17 loại, trong đó có 3 loại hay gặp ở Việt Nam là: Crinum Latifolium L., Crinum asiaticum L., Crinum ensifolium Roxb. Ngoài ra, còn 3 loại khác là Crinum giganteum Andr., Crinum mooret Hook.f. (có nguồn gốc châu Phi), và Crinum amabile Donn. Tài liệu của Trung Quốc gọi là thập bát học sĩ, tây nam văn châu lan. Sách cây cỏ Việt Nam còn gọi là tỏi lơi lá rộng.

Theo Nguyễn Công Đức và Nguyễn Thướng, lá của nó có vị cay tính mát ít độc. Tác dụng hành huyết tán ứ, trừ thũng, tiêu viêm, giảm đau, thanh nhiệt giải độc, thông lạc hoạt huyết.

Cây mọc nhiều ở Trung Quốc, Ấn Độ, Thái Lan, Campuchia, Việt Nam. Tại Việt Nam, Trinh Nữ Hoàng Cung mọc tự nhiên và được trồng nhiều ở Huế, Đà Nẵng, Nha Trang và 1 số tỉnh phía Nam. Gần đây có thấy trồng ở khắp cả nước. Nhân dân ta dùng lá tươi hoặc phơi khô, một số dùng cả thân và củ. Tại các nước khác dùng cả cánh hoa, thân cành của cây xắt nhỏ phơi khô.

Năm 1984, Ghosal (Ấn Độ) đã phân lập và xác định từ cánh hoa Trinh Nữ Hoàng Cung  một glucoalcaloid có tên latisolin. Thuỷ phân bằng enzym thu được aglycon có tên latisodin. Năm 1986, Ghosal còn công bố tách được từ Trinh Nữ Hoàng Cung 1 số dẫn chất alcaloids có tác dụng chống ung thư crinafolin và crinafolidin. Năm 1989 ông còn chiết xuất từ dịch ép của cánh hoa Trinh Nữ Hoàng Cung hai alcaloids mới có nhân pyrrolophennanthridin là 2-epilycorin và 2-epipancrassidin.

Theo Nguyễn Bình (1998), thành phần hoá học của cây gồm: glucan, acid hữu cơ, saponin, acid amin, Alcaloids.

Từ những năm 1989-1990 nhân dân nhiều vùng ở nước ta, theo kinh nghiệm đã sử dụng lá cây Trinh Nữ Hoàng Cung để chữa những trường hợp u xơ tử cung, ung thư tử cung và u lành TTL, ung thư TTL…

Chính dựa trên các tác dụng của Trinh Nữ Hoàng Cung, từ năm 1991 Nguyễn Thị Ngọc Trâm và cộng sự đã nghiên cứu chi tiết về Trinh Nữ Hoàng Cung và thu được những kết quả khả quan. Alcaloids lycorin là chất chính lấy từ Crinum Latifolium L, có tác dụng kích thích tế bào lympho T trên invitro và chuột thực nghiệm, làm giảm khả năng sống của các tế bào u. Nước sắc Trinh Nữ Hoàng Cung có tác dụng làm giảm khối u trên chuột thực nghiệm.

Tháng 9/2002, thuốc đã được Nguyễn Thị Ngọc Trâm và cộng sự thử độc tính cấp tại phòng nghiên cứu khoa y học cổ truyền của Trường Đại học y dược TP. HCM, thu được kết quả: LD50=49,7g/kg thể trọng chuột. Tháng 8/2003 thử độc tính bán trường diễn tại phòng đông y thực nghiệm, Bệnh viện Y học Cổ truyền TW, trên 24 con thỏ. Kết quả không có sự thay đổi đáng kể về các chỉ tiêu sinh hoá, huyết học ở các lô thực nghiệm trước và sau hai tháng thử thuốc Trinh Nữ Hoàng Cung.

Trà nhúng Trinh Nữ Hoàng Cung đã được dùng để điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt (Nguyễn Xuân Hướng, 2001). Kết quả điều trị: 97% có tác dụng tốt, kích thước tuyến giảm, tăng lượng nước tiểu, giảm nhu cầu tiểu tiện. Một số bệnh nhân có kết quả siêu âm khối phì đại không còn.

Để hoàn thiện dạng thuốc cho dễ bảo quản và sử dụng, công ty CP Dược liệu TW2 đã sản xuất viên nang cứng Trinh Nữ Hoàng Cung. Thành phần trong nang: 250 mg cao khô tương đương với 1,25 mg alcaloids toàn phần của cây Trinh Nữ Hoàng Cung.

Nghiên cứu điều trị trên người

Số lượng bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu tại 3 bệnh viện như đã nói ở các bài trước là 189 người, trong đó loại khỏi diện nghiên cứu 32 người do không đến khám lại, không tuân thủ liệu trình điều trị, làm PSA máu trên 10ng/ml.

Tại Viện lão khoa có 60 bệnh nhân, loại khỏi diện nghiên cứu 5 bệnh nhân do không khám lại. Bệnh viện y học cổ truyền TP.HCM có 63 bệnh nhân, loại 13 bệnh nhân do không tuân thủ liệu trình điều trị. Tại bệnh viện y học cổ truyền trung ương có 66 bệnh nhân, loại khỏi diện nghiên cứu 14 bệnh nhân do PSA máu cao và không tuân thủ phác đồ điều trị. Như vậy tổng số bệnh nhân nghiên cứu là 157 bệnh nhân, trong đó có cả điều trị nội trú tại bệnh viện và điều trị ngoại trú.

Độ tuổi của bệnh nhân từ 50 đến 87 tuổi, trung bình 69,45. Đa số bệnh nhân (BN) ở nhóm tuổi trên 60 (144 BN), chiếm 91,72 %. Nhóm 60-69 tuổi có 67 BN, nhóm trên 70 tuổi có 70 bệnh nhân trong đó có 11 bệnh nhân trên 80 tuổi.

Thời gian mắc bệnh được dựa trên hỏi bệnh sử, lúc bắt đầu có triệu chứng rối loạn tiểu tiện, trong đó có 3 BN phát hiện phì đại lành tính tuyến tiền liệt qua siêu âm ở những lần khám trước tại các bệnh viện khác. Thời gian mắc bệnh của các bệnh nhân từ 2 tháng đến 15 năm. Trong đó đông nhất là nhóm có biểu hiện bệnh từ 1-5 năm (100 bệnh nhân), chiếm tỷ lệ 63,7%.

Có 56 bệnh nhân đã từng điều trị bằng các thuốc đông y, nội khoa trước đó. Cách thời điểm đến khám trên 3 tháng các bệnh nhân này không còn dùng những thuốc này nữa. Các thuốc bệnh nhân thường dùng là: chẹn alpha giao cảm (Carduran, Xatral), Tadenan….

Các bác sĩ tiến hành thăm khám trực tràng tại các thời điểm lần khám đầu tiên, sau 1 tháng, 2 tháng. Trên 107 bệnh nhân ở hai trung tâm ( Viện lão khoa và Bệnh viện y học cổ truyền trung ương) nhóm nghiên cứu nhận thấy mật độ TTL mềm hơn sau khi điều trị: trước điều trị 70/107 BN thăm khám trực tràng thấy mật độ chắc, sau 2 tháng chỉ có 34/107 BN thấy mật độ chắc. Mật độ tuyến tiền liệt mềm hơn lý giải cho hiện tượng cải thiện triệu chứng tiểu tiện hơn là kích thước tuyến tiền liệt giảm.

Tuy kết quả thăm khám trực tràng khó lượng giá vì phụ thuộc nhiều vào yếu tố chủ quan của người khám, nhưng là thăm khám cơ bản bắt buộc phải có đối với thầy thuốc lâm sàng.

Tác dụng của viên nang TNHC trên bệnh nhân rối loạn tiểu tiện

Thời điểm tác dụng nhiều nhất của viên nang Trinh Nữ Hoàng Cung (thuốc CRILA): 140/157 bệnh nhân (BN) trong nghiên cứu này bắt đầu có tác dụng khi uống thuốc được 2 tuần, thời điểm tác dụng nhiều nhất là sau khi uống thuốc 8 tuần. Rối loạn tiểu tiện được cải thiện cả triệu chứng kích thích và tắc nghẽn.

Đối với triệu chứng kích thích: tiểu đêm là triệu chứng làm cho bệnh nhân khó chịu nhất vì phải thức dậy nhiều lần để đi tiểu, làm cho BN mất ngủ.

Trên 55 BN nghiên cứu tại Viện lão khoa thấy: trước điều trị trung bình mỗi BN phải thức dậy 2,53 ± 1,35 lần/đêm để đi tiểu, sau điều trị 2 tháng chỉ còn 1,63 ± 1,08 lần/đêm. Tiểu nhiều lần, tức là tiểu lắt nhắt, cũng giảm đáng kể, số điểm trung bình của tiểu nhiều lần từ 3,45 ± 2,07 trước điều trị xuống 1,27 ± 1,78. Tiểu gấp có số điểm trung bình từ 1,67 ± 1,93 trước điều trị xuống 0,67 ± 1,44.

Trên 52 BN nghiên cứu tại Bệnh viện Y học Cổ truyền TW thấy: sau điều trị số BN phải thức dậy đi tiểu đêm nhiều lần giảm, trước điều trị có 29 BN phải thức dậy 2-3 lần/đêm để đi tiểu, sau điều trị chỉ có 12 BN. Trước điều trị có 17 BN phải đi tiểu trên 4 lần/đêm, sau 2 tháng điều trị không có bệnh nhân nào phải đi tiểu 4 lần/đêm.

Đối với các triệu chứng tắc nghẽn: qua 55 bệnh nhân nghiên cứu tại Viện Lão Khoa thấy, tiểu không hết cũng giảm đáng kể từ số điểm trung bình trước điều trị 4,0 ±1,79 xuống 1,49 ± 1,91. Tiểu ngắt quãng giảm số điểm trung bình từ 3,08 ± 1,82 trước điều trị xuống 1,25 ± 1,64 sau điều trị. Tiểu yếu số điểm trung bình trước điều trị 4,02 ± 1,66 giảm xuống còn 1,39 ± 1,97. Tiểu gắng sức cũng cải thiện, trước điều trị số điểm trung bình 1,63 ± 1,99 xuống 0,69 ± 1,16.

Đối với thang điểm triệu chứng IPSS chung: thang điểm triệu chứng IPSS là bảng điểm lượng hoá các triệu chứng rối loạn tiểu tiện. Qua 157 bệnh nhân nghiên cứu tại 3 bệnh viện cho thấy: trước điều trị 70 BN (44,59%) có rối loạn tiểu tiện ở mức độ nặng IPSS trên 20 điểm, 85 BN (54,14%) có rối loạn tiểu tiện mức độ trung bình, 2 BN rối loạn tiểu tiện nhẹ (1,27%). Sau điều trị 2 tháng số BN rối loạn tiểu tiện nặng giảm đáng kể chỉ có 4 BN (2,55%), số BN rối loạn trung bình cũng giảm còn 63 BN (40,13%), số BN rối loạn tiểu tiện nhẹ tăng lên đáng kể 90 BN (57,32%). Thang điểm trung bình IPSS giảm đáng kể từ 19,45 ± 5,22 trước điều trị xuống 7,81 ± 3,71 sau điều trị 2 tháng.

Như vậy sau điều trị 2 tháng giảm đáng kể số BN có rối loạn tiểu tiện nặng, cũng như giảm đáng kể trị số trung bình thang điểm triệu chứng. So sánh với các công trình nghiên cứu thuốc thảo mộc khác (Tadenan) của Nguyễn Thị Tuyết thấy mức độ cải thiện thang điểm triệu chứng cũng tương đương ( từ 20 xuống 12,02 sau 6 tuần dùng Tadenan).

Đối với thang điểm chất lượng sống: thang điểm chất lượng sống đánh giá mức độ hài lòng của bệnh nhân đối với các rối loạn tiểu tiện, sự thích nghi của mỗi BN đối với các triệu chứng đó, nó tương ứng với bảng điểm IPSS. Thang điểm được chia làm 3 mức độ (từ 0 điểm đến 6 điểm): mức độ nhẹ từ 0-2 điểm, mức độ trung bình 3-4 điểm, mức độ nặng 5-6 điểm.

Qua nghiên cứu trên 105 BN tại Viện lão khoa và Bệnh viện Y học Cổ truyền TP.HCM thấy thang điểm chất lượng sống sau điều trị 2 tháng cải thiện rõ rệt: từ 3,54 ± 0,56 trước điều trị xuống 2,73 ± 0,58 sau điều trị.

Nghiên cứu 52 BN tại Bệnh viện Y học Cổ truyền Trung ương cho thấy, trước điều trị có 40 BN (76,9%) ở mức độ trung bình, 12 BN (23,1%) ở mức độ nặng, sau điều trị 2 tháng số lượng BN ở mức độ nhẹ tăng lên rõ ràng với 50 BN (96,2%), không có BN nào ở mức độ nặng.

Đối với thể tích TTL: viên nang Trinh Nữ Hoàng Cung có tác dụng làm giảm thể tích TTL trên siêu âm, mức giảm không nhiều lắm, từ 38,97 -14,32 cm3 xuống 35,06 ± 15,01 cm3.

Đối với nước tiểu tồn dư: sau điều trị lượng nước tiểu tồn dư trung bình cũng giảm từ 18,94 cm3 xuống 12,27 cm3. Chỉ số nước tiểu tồn dư là 1 chỉ số để tham khảo, chỉ có ý nghĩa khi trên 50 cm3, nó phụ thuốc nhiều vào chủ quan của người đo, thời điểm đo.

Đánh giá ảnh hưởng của thuốc đối với các chỉ số mạch, huyết áp: qua nghiên cứu trên 157 BN tại 3 trung tâm thấy: thuốc không làm thay đổi đáng kể đến nhịp tim trước và sau điều trị, với chỉ số tương ứng 81,8 ± 8,06 chu kỳ/phút và 81,14 ± 6,23 chu kỳ/phút. Đối với huyết áp tâm thu và tâm trương thay đổi không có ý nghĩa thống kê.

Như vậy, trong 157 BN điều trị bằng viên nang Trinh Nữ Hoàng Cung sau 2 tháng có 140 BN đạt kết quả khá và tốt chiếm 89,18%. Có 17 BN kết quả điều trị kém (10,82%), cải thiện không rõ ràng các triệu chứng rối loạn tiểu tiện và thể tích TTL.